Ferdinando Pellegrino

Nella storia dell’uomo il cibo ha sempre ricoperto un ruolo più ampio rispetto a quello di elemento necessario alla sopravvivenza, caratterizzandosi fin da subito anche come fattore determinante per lo sviluppo delle relazioni e della società. Se, infatti, da una parte il cibo è ciò che ci ha sempre permesso di rimanere in vita, divenendo esso stesso motore per la sua continua ricerca, dall’altra ha fin da subito svolto un ruolo di potente organizzatore sociale che nel tempo ha permesso di dare forma e struttura alle società, alla politica, all’economia e alla religione.
Fin dalla preistoria, le civiltà che si sono sviluppate hanno fondato il loro sviluppo sui sistemi di produzione e distribuzione alimentare: la nascita di magazzini per la raccolta delle eccedenze, i riti propiziatori per la fertilità della terra, le tassazioni sulla quantità di cibo prodotta. È stato inoltre sempre il cibo che ha permesso di connettere tra loro diverse civiltà, portando gli uomini a creare vie di comunicazione (come ad esempio la via delle Spezie) e configurando così il primo vero e proprio processo di globalizzazione.
Il cibo è stato quindi, fin dagli albori della civiltà umana, il fulcro di un cambiamento in grado di influenzare la nascita di nuove città, le sorti di interi paesi, l’andamento di guerre e di conquiste. È riscoprendo questo legame indissolubile che ci lega al mondo dell’alimentazione, che deve nascere l’esigenza di approfondire e di scoprire il legame intimo che lega cibo e mente, cibo e persona.
Esso rappresenta ben più di un elemento di sopravvivenza (1): è un’espressione di identità (2). Quale relazione esiste tra alimentazione e psicologia? Cosa ci spinge nel processo di scelta di un alimento rispetto ad un altro? E ancora, quali implicazioni comporta questa scelta?
Se un tempo la scelta di che cosa mangiare era costretta da vincoli non aggirabili, l'ascesa dell'industria alimentare nella seconda metà del XX secolo ha dato un nuovo significato al cibo (1, 3), lasciando spazio alla possibilità di scelta e ad una maggior varietà. Questo fattore ha favorito uno scambio e una commistione di culture e tradizioni che ha permesso di arricchirci di conoscenza e che ha profondamente cambiato il nostro rapporto con il cibo.
In passato, ciò che veniva messo in tavola dipendeva dal luogo nel quale si viveva, i popoli avevano abitudini diverse e basavano la loro alimentazione su ciò che il territorio poteva offrire loro. Oggi invece abbiamo a disposizione alimenti che provengono da tutto il mondo e che, ogni giorno, arrivano comodamente sulle nostre tavole. Anche la stagionalità ricopre un ruolo sempre meno determinante nella scelta del cibo e, da un punto di vista sociale, è cambiato anche il modo con cui ci approcciamo al momento del pasto: il tempo che dedichiamo alla sua preparazione e quello che spendiamo per consumarlo.
Emerge con chiarezza, quindi, che la scelta alimentare ai giorni nostri è influenzata da una moltitudine di fattori con cui le persone si confrontano quotidianamente. L’atto di scegliere – che la psicologia ci ha insegnato essere un’azione complessa poiché porta con sé incertezza, fatica, rinuncia – diventa decisamente più complesso nel momento in cui le variabili da tenere in considerazione aumentano e quando non sempre si hanno gli strumenti giusti, per questo si adottano comportamenti destinati nel tempo a consolidarsi come abitudini.
Nel mondo di oggi, il cibo che scegliamo, da un lato deve soddisfare emozioni, sensi, piaceri e svolgere una funzione di socializzazione, dall’altro deve rispondere ai principi della “diet culture” in cui siamo immersi, ossia una cultura che ci pervade di immagini, informazioni e standard da rispettare, una cultura che ci mette in contatto in tempo reale con una moltitudine di figure diverse, dal professionista all’influencer, che ci sommerge di informazioni, a volte anche discordanti.
In questo complesso scenario di scelta e comportamenti si inserisce il presente libro, nato con l’ambizione di rappresentare una guida per i professionisti che vogliano affrontare l’argomento della nutrizione con un approccio integrato.
Comprendere il comportamento alimentare da un punto di vista nutrizionale e psicologico vuol dire orientarsi verso una prospettiva più ampia, volta ad identificare i fattori che possono in qualche modo predire il comportamento alimentare (4, 5).
Uno studio condotto su una popolazione di 2.359 uomini e 2.791 donne ha indagato sull’esistenza di correlazioni tra il mangiare e bere legati allo stress e l'obesità nonché sui fattori che predicono questo comportamento, mostrando che i programmi volti a prevenire e curare l'obesità dovrebbero interessarsi a comprendere il modo in cui le persone affrontano le emozioni (6).
Altri studi e ricerche mirano a comprendere quale ruolo possano ricoprire la dieta e la nutrizione rispetto al benessere psicologico, e se esse possano ad esempio costituire o meno un fattore di rischio modificabile (7).
Prendere in considerazione un approccio che preveda l’uso di strategie multilivello – psicologiche, sociali, ambientali e biologiche – è quindi sicuramente il primo passo per poter davvero innescare un cambiamento nel comportamento alimentare che veda le persone coinvolte attivamente nella scelta delle proprie abitudini. Strategie di intervento come l’architettura delle scelte, cioè la capacità di influenzare il comportamento umano in base al modo con cui viene presentata una scelta (8), è solo una delle tante opzioni strategiche che mostra il potenziale di una visione multifattoriale.
Riuscire quindi a comprendere se la "conoscenza nutrizionale" sia un fattore necessario (seppur non sufficiente) per i cambiamenti nei comportamenti alimentari dei consumatori (9) e aprire le porte ad una visione integrata è la giusta direzione verso cui muoversi.
Il testo, suddiviso in 7 capitoli, affronta i principali temi legati all’alimentazione: dai disturbi del comportamento alimentare al tema dell’invecchiamento, passando per i temi di ansia, stress, obesità e disturbi dell'umore. Tutti i capitoli sono stati scritti tenendo sempre in considerazione una doppia chiave di lettura, quella biologica nutrizionale e quella psicologica, intendendo sottolineare così come questi due aspetti siano strettamente legati e imprescindibili per il professionista che voglia intervenire in questo ambito.

Alimentarsi è una necessità biologica, fondamentale per quanto elementare, essenziale per la vita dell’individuo: perché diventa un vero rompicapo per molte persone?
Per quali motivi una necessità biologica deve scompaginarsi al punto da indurre una ricerca di senso di sazietà mai soddisfatto?
E perché tale bisogno di andare alla ricerca del cibo può annullarsi fino a sentirsi sazi senza mangiare?
Passare da un eccesso all’altro: nel comportamento anoressizzante si passa dalla negazione di una necessità biologica fino a scivolare, al contrario, nel comportamento bulimico, ossia nell’infinita moltiplicazione di un bisogno che da “essenziale e necessario” diventa totalizzante e insoddisfabile.
Un vero rompicapo, un non-senso, contraddizioni che nella nostra società stanno mettendo a dura prova il ben-essere di molte persone, destando non poche preoccupazioni nei medici e negli psicologici che si occupano dei disturbi del comportamento alimentare e che sperimentano spesso senso di impotenza dinanzi a pazienti refrattari a cambiare il proprio stile di vita.
Prescrivere a una persona con obesità e sedentaria di seguire una dieta e di praticare un’attività sportiva è di una semplicità elementare, non lo è, al contrario, aiutarla a trovare le giuste motivazioni per riprogrammare il proprio stile di vita.

Il neonato alla nascita sa dove andare alla ricerca del cibo, cerca il seno materno, sa orientarsi per rispondere alle esigenze basilari dell’organismo, sarà in seguito l’esperienza a modulare i successivi comportamenti.
Dovrà scottarsi per non toccare più una fonte di calore, dovrà piangere per richiamare l’attenzione della madre quando avrà fame o quando sentirà di aver bisogno degli altri per soddisfare una sua esigenza, dovrà acquisire le competenze necessarie per soddisfare le proprie necessità.
In questo processo l’uomo ha bisogno di costruirsi dei promemoria: l’esperienza è stata gratificante o insoddisfacente? La ripeterò o è meglio evitarla?
Entra qui in gioco la dopamina: sembrerebbe, infatti, che essa aiuti il cervello a quantificare la potenzialità di una ricompensa selezionando le esperienze più piacevoli e stabilendo delle priorità per quelle che apportano maggiore gratificazione.
Se mangiare un dolce in una certa pasticceria è stato per me fonte di soddisfazione e appagamento, penserò di ritornarci, anche a distanza di anni; se le esperienze pregresse dell’infanzia o dell’adolescenza sono state gratificanti cercherò di ripeterle, andrò alla ricerca di quel piacere proprio perché il mio cervello ha memorizzato quell’esperienza positivamente.
Ma per quale motivo, dal piacere di gustare un dolce si arriva a mangiarne a dismisura senza alcun controllo? Perché l’esperienza con certe sostanze – che siano alcol o stupefacenti – genera un piacere che poi diventa la base di una dipendenza? Come può una sostanza sollecitare un desiderio irrefrenabile, tale da mettere in gioco la propria vita pur di assecondarlo?
Il ricordo delle esperienze, piacevoli o spiacevoli, è cruciale per la sopravvivenza dell’essere umano ma esse, così come sono state vissute e memorizzate – i ricordi –, devono essere correttamente elaborate a livello cerebrale, sia in termini cognitivi che emotivi.
L’esperienza del ricordo è ancorata nella mente, le modifiche della struttura cerebrale – la fitta rete di interconnessioni tra le diverse aree cerebrali – cristallizzano l’esperienza stessa, tanto da poterla rievocare in qualsiasi momento della vita o in risposta a stimoli di diverso tipo. Molto spesso l’associazione casuale gioca un ruolo importante, che poi diventa il nocciolo del problema delle dipendenze.
Assumere una sostanza d’abuso, come l’alcol, sentirsi più tranquilli e riposare meglio il giorno prima di un esame, che di per sé genera ansia, fa sì che questa esperienza possa essere rievocata in qualsiasi momento, anche in assenza dello stimolo “esame”; in tal modo viene a determinarsi un circolo vizioso: stimolo (ansia per l’esame) – effetto tranquillizzante (dormire il giorno prima dell’esame) e superamento dell’esame che, applicato in altre circostanze o evenienze, diventa un modello comportamentale stabile, difficile da sradicare.
Quando si dovrà affrontare un altro esame, o una qualsiasi altra prova, l’idea che la sostanza – alcol o altra sostanza d’abuso – possa lenire l’ansia e facilitare la riuscita del compito diventa predominante e diventa essenziale procurarsela.
Questa necessità assume aspetti ossessivo-compulsivi, diventa un’idea fissa, ripetitiva, automatica, non altrimenti differibile, tanto da richiedere azioni – o meglio, compulsioni – dirette al soddisfacimento dell’impulso, ovvero la ricerca e l’assunzione della sostanza stessa.
Tale meccanismo biologico motivazionale è tipico di qualunque comportamento che generi una gratificazione (come mangiare o giocare), che induca al piacere o favorisca una condizione di rilassamento psicofisico, come tale, fonte di benessere; il problema consiste nella fallacità dell’attivazione del sistema di induzione del piacere che, svincolato da funzioni adattive positive (alimentarsi ad esempio in modo corretto), diventa illusorio e destinato a tramutarsi in fonte di sofferenza.
Mentre di norma è uno stimolo esterno a fungere da fattore motivazionale, nel caso delle dipendenze, si attiva una pulsione interna del tutto indipendente, autonoma, svincolata da esigenze oggettive (come continuare ad assumere cibo anche se si è sazi), che si autoalimenta patologicamente inducendo comportamenti come, ad esempio, alzarsi di notte per ingurgitare grandi quantità di cibo.
L’incapacità di resistere allo stimolo interno che spinge all’assunzione di cocaina, instaura quelle abitudini che sono alla base della dipendenza, sia fisica che psichica. Quella rete di connessioni cerebrali implicata nella creazione del ricordo cade nell’autoinganno di vivere la dipendenza quale unica modalità di adattamento possibile, non importa che sia disfunzionale.
La conoscenza di tali meccanismi, oltre a facilitare la comprensione delle dinamiche psicologiche sottese al comportamento umano, consente di inquadrare, ad esempio, la ragione per cui una persona diabetica fatichi a mantenere un regime dietetico adeguato, o perché un’altra persona non sia in grado di controllare i comportamenti alimentari abnormi.
L’esperienza personale cristallizzata nella mente, quindi, condiziona i vissuti, piacevoli o spiacevoli; diventa quindi riduttivo attribuire alla sola dopamina la responsabilità di tali meccanismi adattivi “deviati” poiché abbiamo visto che le cause affondano le proprie radici nella complessità del funzionamento della mente umana.
Nei primi anni di vita, l’attenzione ricevuta dalle figure genitoriali o accudenti, i desideri consci e inconsci, in generale l’esperienza di vita sono in grado di favorire lo sviluppo di una sana libertà di scelta oppure, al contrario, una dipendenza.
L’esperienza dell’assunzione di cibo nasce da un bisogno prettamente biologico, ma diventa presto anche un’esperienza psicologica: attraverso l’atto del cibarsi si richiama il senso di accudimento ricevuto dalla madre e di sicurezza derivante dall’ambiente familiare; la fame, da stimolo puramente biologico, muta nel bisogno di risperimentare quell’accudimento e quel senso di sicurezza propri della prima infanzia.
L’esperienza di libertà – autonomia funzionale della persona – richiede crescita personale e maturità, capacità di gestire in modo adeguato gli stimoli esterni, gli eventi della vita e l’intero patrimonio motivazionale proprio di ciascun individuo.
Il cibo assume così una valenza più ampia, diventa il termometro dell’affetto ricevuto, il richiamo dell’altro, l’ammortizzatore delle tensioni interne, l’allontanamento da tensioni difficili da tollerare.
Da mera esigenza biologica, l’alimentazione – sia in termini di scelte di gusto che di quantità di cibo da assumere – diventa un problema anche culturale e relazionale con inevitabili risvolti psicologici a livello individuale.
Perché il senso di sazietà e di gratificazione varia da persona a persona? Cosa determina le preferenze individuali?
Se, da una parte, l’individuo possiede sistemi neuronali che gli impediscono di assumere cibi dannosi, dall’altra ama condividere il cibo con le figure affettivamente più vicine, ama socializzare: biologia, psicologia e cultura inevitabilmente si intrecciano (5).
Il comportamento alimentare è spesso condizionato da precognizioni e pregiudizi che si strutturano e consolidano nel corso degli anni: le nostre convinzioni riguardo ad un prodotto possono modificare il ricordo di un sapore e le nostre convinzioni influenzano l’esperienza stessa del mangiare.
Si crea un circolo vizioso tipico dell’esperienza umana, un circolo che dal piacere del cibo può condurre alla frustrazione e alla sofferenza.
L’apprendimento dell'alimentazione assume poi valenza culturale nel senso che non si tratta solo di imparare a riconoscere il valore nutrizionale del cibo o l’eventuale tossicità di alcuni alimenti, ma di apprendere anche le dinamiche di socializzazione e di inserimento nel gruppo.
Infine, sappiamo bene quanto non solo il mondo emotivo condizioni l’assunzione di cibo, ma anche quello cognitivo, pensiamo a come scegliamo i prodotti al supermercato: il tipo di marca, l’etichettatura, la pubblicità.
Il piacere, il dolore e il dispiacere, da meri meccanismi biologici, ampliano il loro spettro di azione coinvolgendo il modo di vivere le emozioni di un essere umano, le sue convinzioni, le sue abitudini.
Il problema centrale diventa allora quello di comprendere perché l’alimentazione può diventare fonte di sofferenza.

La consapevolezza di sé non è una semplice abilità cognitiva data dal pensiero, piuttosto consiste nell’essere presenti a se stessi: è data dal proprio modo di essere, di vivere le proprie sensazioni, dalla integrità e funzionalità del proprio mondo emotivo e di quello cognitivo (9).
Tra la conflittualità derivante – come Freud ha insegnato – dai fattori motivazionali che affondano le radici nell’inconscio e quelli del Super-io – l’istanza che interiorizza le norme sociali, etiche e morali – vi è l’Io, ossia il ponte – sorretto dal principio di realtà – tra le esigenze del mondo inconscio (l’ES) e quelle del mondo concreto. La sua funzione è quella di mediatore tra le istanze interne ed esterne (emotive e cognitive) al fine di porre in essere un comportamento appropriato e funzionale.
La coscienza corrisponde alla realtà che sperimenta un soggetto nella consapevolezza che la realtà soggettiva, quale frutto della coscienza dell’essere, deve essere in grado di affrontare le sfide della complessità della vita reale (realtà oggettiva): tutte le percezioni sono nel contempo traduzioni e ricostruzioni mentali di tutto ciò che attiene ai sensi, alla percezione stessa della realtà.
I nostri desideri, le motivazioni che li sottendono, le ansie e le paure che si sovrappongono, la natura dei ragionamenti, tutto è finalizzato alla interpretazione della realtà, da qui conseguono determinati comportamenti, per i quali è importante riconoscere che possono essere determinati anche da erronee interpretazioni della realtà.
Il primo passo per comprendere e indirizzare lo stato mentale che condiziona la fame è l’acquisizione e l’accrescimento del proprio livello di autoconsapevolezza. Le domande di seguito proposte costituiscono una buona base di partenza:
• Provo una generale soddisfazione per il mio modo di essere?
• Quali sono i momenti e le attività che mi danno maggiore serenità e benessere?
• Riesco ad avere una chiara visione dei miei impegni e delle mie responsabilità?
• Mi capita di essere impulsivo, di perdere il controllo della situazione con insolita frequenza?
• Il mio stile alimentare è adeguato? In che modo mi rapporto al cibo? Sono soddisfatto della mia alimentazione?
• Ho abitudini comportamentali che sfuggono al mio controllo (fumo eccessivo, propensione ludopadica, abuso di alcol…)?
La fotografia delle proprie condizioni di vita e dei processi che avvengono nella propria vita intrapsichica è un validissimo aiuto nell’innalzare il livello di autoconsapevolezza, nel comprendere e valutare le ragioni del proprio comportamento.
Innalzare il livello di consapevolezza vuol dire anche prendere atto delle proprie radicate abitudini che, in quanto tali, sono di difficile abbandono. Perché persevero su una strada diversa da quella funzionale al mio benessere?
Quindi non è questione di buona volontà, bensì di maturità della persona che, ad un certo punto dell’esistenza, comprende che deve modificare il proprio modo di agire nel mondo.

La medicina psicosomatica ha da sempre suscitato l’interesse del clinico. A lungo si è creduto all’esistenza di patologie psicosomatiche, l’ulcera gastrica ne è stata l’esempio più eclatante fino alla scoperta dell’Helicobacter pylori.
Nel tempo, si è fatta chiarezza: non esiste una medicina psicosomatica, ovvero delle patologie somatiche la cui genesi è da ricercare nei meandri della mente, bensì esistono patologie la cui etiopatogenesi non è ancora nota, ogni patologia ha una causa e nulla ci autorizza a parlare di patologie psicosomatiche.
Per definizione, qualsiasi disturbo psichico è tale solo se si esclude una primitiva patologia organica; pertanto qualsiasi sintomo, soprattutto se ad espressività fisica, può essere incluso nei disturbi mentali solo dopo un’attenta valutazione in termini di diagnostica differenziale (1).
Tuttavia, non possiamo escludere l’impatto che esercita lo stress sul ben-essere dell’individuo e sulla somatizzazione, non possiamo non riconoscere il processo di somatizzazione quale terminale di ansie e conflitti della persona, e non tenere in debita considerazione cosa effettivamente accade nel nostro organismo quando si è sotto pressione, quando ci si sente esausti ed esauriti.
Arriviamo così a definire la medicina, psicosomatica di nuova generazione non come una branca della medicina bensì come una modalità di approccio, un modo di vedere l’uomo nella sua complessità, di considerare come lo stress possa innescare non solo sofferenza e disagio psichico, bensì anche vere e proprie patologie somatiche. Occorre considerare la realtà della persona nella sua complessità osservando ciò che accade sul versante clinico.
Solo un approccio globale, psicosomatico e biopsicosociale, consente al clinico di avere un'idea precisa del disagio psichico e di quanto questo possa concorrere allo sviluppo e al decorso delle patologie somatiche.
In particolare, nella valutazione clinica di un soggetto vanno considerati i seguenti aspetti:
1. l'esistenza di disturbi clinici propriamente detti e di tutte quelle condizioni che comunque meritano l'attenzione del clinico: quali sono i sintomi che rendono possibile una diagnosi? Quale diagnosi fare? In presenza di un disturbo psichico, si tratta di un disturbo noto e ben codificato?
2. Le principali caratteristiche di personalità del soggetto e le sue strategie di difesa nei confronti degli eventi della vita: sono presenti un disturbo di personalità o dei tratti che non gli consentono di essere autonomo dal punto di vista psicologico? I meccanismi di difesa utilizzati dal soggetto sono adeguati? Gli consentono di essere efficiente?
3. Le condizioni mediche generali e le problematiche psicosociali e ambientali che possono interferire con la patologia psichica, ad esempio la presenza di malattie fisiche, problemi personali o di ordine familiare e sociale che compromettono l'equilibrio del soggetto.
4. La valutazione globale del funzionamento del soggetto: in che misura i sintomi incidono sulla sua vita? Hanno compromesso l’attività lavorativa, la vita familiare o il suo benessere psicologico? Vi è stato un calo del funzionamento rispetto al passato?
Il dualismo mente/corpo appare definitivamente superato, ogni dicotomia conserva solo un valore didattico; rispetto ai disturbi psichici e alle patologie mediche è necessario ricorrere a una visione complessiva – olistica – della persona. Una patologia organica può essere slatentizzata, acuita e condizionata nel suo decorso da fattori psichici e, all’inverso, essa può favorire l’insorgenza di veri disturbi psichici, dalla somatizzazione propriamente detta a quadri clinici come l’ansia e la depressione.
Si riconosce oggi una vera interdipendenza tra mente e corpo: si tratta di due aspetti imprescindibilmente connessi e meritevoli, dal punto vista clinico, della dovuta attenzione.
Nell’affrontare il tema della condotta alimentare e dei disturbi ad essa associati, non possiamo non tener conto di questo approccio in quanto lo stile alimentare può avere un impatto negativo sul benessere della persona e sulle relative patologie somatiche (2).

Mangiare e bere dovrebbero essere azioni naturali e non fonte di tensione e di stress; l’organismo sa adattarsi, conosce le proprie esigenze, il senso di sazietà è modulato per determinate quantità di cibo.
In alcune condizioni psicopatologiche, come ad esempio la depressione, il senso di sazietà e l’appetito possono alterarsi in eccesso o in difetto: alcuni pazienti diventano inappetenti altri, invece, iniziano a mangiare senza alcun controllo. Lo stesso accade in altre patologie mediche, ad esempio nelle disfunzioni tiroidee associate ad alterazioni del comportamento alimentare e del metabolismo dell’individuo. Particolarmente preoccupante è poi l’alterazione del senso di sazietà e del desiderio di bere nei pazienti con disturbi neurocognitivi importanti come la malattia di Alzheimer o la malattia di Parkinson tanto che, in molti casi, possono insorgere complicanze cliniche di particolare gravità.
L’organismo di norma tende a mantenere l’equilibrio, “la propria omeostasi”, grazie a meccanismi biologici che regolano le funzioni vitali: cosa altera questo meccanismo in presenza o meno di franche patologie – sia psichiche che fisiche – è difficile a dirsi.
Sappiamo che il meccanismo base che regola le funzioni omeostatiche dell’organismo è connesso al sistema cerebrale di ricompensa – già noto come centro del piacere o centro della ricompensa – coinvolto nel rafforzamento dei comportamenti e nella generazione dei ricordi.
L’asse centrale del piacere è costituito dai neuroni dopaminergici dell’area tegmentale ventrale del cervello – nota anche come VTA – e dai loro assoni diretti verso il nucleo accumbens; tale sistema è programmato per regolare il piacere legato a un dato comportamento in funzione del primordiale istinto di sopravvivenza (per poter sopravvivere dobbiamo trovare gratificazione in comportamenti come mangiare e bere, per riprodurci dobbiamo trovare piacere nell’attività sessuale).
Una volta attivato, il sistema della gratificazione provoca nell’individuo una sensazione di benessere reale, di appagamento, di soddisfazione che, non appena conseguita, pone fine all’attivazione stessa.
Tale attivazione si esprime anche in comportamenti quali l’esercizio fisico, la meditazione, il gioco o qualsiasi attività ludica, tanto che una attivazione abnorme del sistema della gratificazione conduce a comportamenti estremi – l’eccesso di attività fisica, il gioco d’azzardo, l’abuso di sostanze – di difficile gestione.
Il nocciolo del problema, che dal punto di vista biologico diventa poi effettivamente psicologico, è la corretta attivazione e disattivazione di tale sistema.
Ma è tutto merito o tutta colpa della dopamina quindi?
In realtà, sul banco degli imputati c’è l’intero assetto organizzativo e funzionale cerebrale (3).
Poiché i livelli di dopamina aumentano in seguito ad esperienze piacevoli, si è sempre pensato a questa sostanza come al centro del piacere”, ma in realtà sappiamo che la vita, come la mente, è molto più articolata e complessa, per cui ogni forma di riduzionismo è fuori luogo.
Piacere e dispiacere sono vissuti essenziali per l’essere umano, vitali per la sua sopravvivenza. L’uomo ricerca il piacere mentre, al contrario, cerca di evitare o limitare il dispiacere attuando una serie di strategie frutto del proprio modo di essere, di pensare ed affrontare le situazioni, di perseguire e realizzare i propri obiettivi.
In condizioni normali, vale a dire laddove le condizioni socio-economiche e ambientali sostengono le aspettative di una persona, questa ha una possibilità di scelta: cosa realizzare nella vita, cosa non fare, come perseguire le migliori soddisfazioni possibili e raggiungere una condizione di benessere. Per chi vive in contesti di miseria, di guerra, di violenza, prevaricazione e in situazioni estreme in generale, non vi è altra possibilità che quella di sopravvivere utilizzando al meglio ogni risorsa fisica e psichica.
Quando, invece, ci si trova nelle condizioni di poter scegliere come agire, quali comportamenti mettere in atto, entra in gioco la dopamina che, correlata a esperienze piacevoli e gratificanti, può incentivare determinati comportamenti.
In realtà, la ricerca del piacere associato a necessità fisiologiche – cibo o sesso – o anche a necessità più elevate (leggere un libro o innamorarsi) riguarda l’intero assetto di personalità.
Nella società odierna è difficile orientarsi; tra infiniti stimoli, comprendere ciò che realmente si desidera nella vita e assumere decisioni al riparo dalle influenze esterne divenute sempre più condizionanti è divenuto sempre più problematico.
Oggi, è certamente difficile acquisire una buona consapevolezza del proprio essere e comprendere le ragioni del proprio comportamento, sia dal punto di vista cognitivo che emotivo. È su questo piano che la mente assume il ruolo di protagonista.
La consapevolezza del proprio essere – il modo in cui ci si sente e in cui si vive l’esperienza – può essere definita come l’essenza stessa dell’essere, del Sé; è ciò che permette alla vita di acquistare senso e significato.
Mentre la biologia dell’organismo determina la necessità, per vivere o sopravvivere, di rispondere ad esigenze concrete, ad esempio allo stimolo della fame quando si mangia, la mente evoluta può scegliere cosa fare, calibrando e ottimizzando la propria risposta comportamentale, orientandosi tra esigenze interne – i propri desideri e obiettivi – ed esterne – le esigenze sociali – nel tentativo di conservare e accrescere la propria identità, il proprio modo di essere, e cercando di contenere l’ansia e l’angoscia esistenziale (4).

Da esperienza piacevole, assumere cibo può diventare un ostacolo al benessere di un individuo.
I disturbi del comportamento alimentare, insieme all’obesità, hanno un notevole impatto statistico sulla popolazione generale, e possono essere considerati vere e proprie patologie, tanto che esistono numerosi centri specializzati nella cura di tali disturbi.
Inoltre, stili di vita disfunzionali, cattive abitudini alimentari, favoriscono lo sviluppo di patologie organiche (si pensi al diabete). Tra i comportamenti alimentari scorretti troviamo la discontinuità o la limitazione nell’assunzione di cibo in persone particolarmente rigorose nel seguire determinati regimi dietetici, quanto mai vari e fantasiosi, che assecondano convinzioni radicate e, come tali, difficili da scardinare.
Alcuni comportamenti alimentari assumono il carattere di ossessioni (Tabella 1) con inevitabili conseguenze nella sfera personale: dall’evitare ogni occasione di convivialità, all’affannosa polarizzazione di ogni pensiero sul cibo.
Allo stesso modo, anche l’iperalimentazione può assumere i caratteri dell’ossessione, questo a dispetto della presenza di patologie che esigono l’osservanza di particolari regimi dietetici.
L’assunzione di calorie in eccesso (perché mangio più del dovuto e non riesco a controllarmi?) risponde al persistente e irrefrenabile desiderio psicologico di cibo (cosiddetto craving). Ecco quindi che vengono attuate condotte disadattive quali la ricerca di cibo in ogni momento della giornata e in qualsiasi contesto (a casa, nel luogo di lavoro, di notte …). Il perpetuarsi di tali condotte evolve in una modalità comportamentale che il soggetto fa stabilmente propria sino a quando suona il campanello d’allarme rappresentato dal manifestarsi di patologie organiche che, sino a quel momento, sono rimaste silenti (ipertensione, iperglicemia ...).
Qualsiasi sforzo di alimentarsi in modo corretto, adottando un sano regime alimentare, finisce per risultare vano e innesca, di conseguenza, una profonda frustrazione, un senso di impotenza – non ce la farò mai – che sfociano in una rovinosa rassegnazione.
La motivazione
Nel percorso dal riconoscimento del cibo quale problema da affrontare – sia per l’insorgenza di eventuali patologie organiche sia per il desiderio di migliorare il proprio aspetto fisico e sentirsi più agili – alla consapevolezza di dover modificare il proprio regime alimentare e all'attuazione di comportamenti adeguati, occorre far leva sulle giuste motivazioni.
I fattori motivazionali spesso sono legati:
• a vissuti di paura, perché si temono le conseguenze delle patologie diagnosticate (in alcune circostanze può subentrare lo spettro della morte di un familiare, ad esempio per le complicanze diabetiche), oppure a motivazioni interiori come la necessità di stare bene per se stessi e per la propria famiglia;
• al desiderio di migliorare il proprio aspetto fisico, di riprendere il controllo della situazione, di voler stare bene con se stessi.
La motivazione al cambiamento può avere, quindi, varie ragioni ma costituisce il primo passo per modificare il proprio comportamento alimentare: essere motivati vuol dire avere un obiettivo, uno scopo concreto da raggiungere. La motivazione consente il passaggio all’azione con la conseguente assunzione di responsabilità.
È solo questione di volontà? Perché, pur essendo motivati a raggiungere un determinato obiettivo, spesso non si riescono a rispettare i programmi elaborati? Perché, anche se sono a dieta, di fronte al mio piatto preferito non riesco a controllarmi e ne mangio più del dovuto?
Che ne è della mia volontà?
Sembra quasi che la volontà si smembri (acrasia), si dissolva nella mente per cedere il posto alla gratificazione del momento (il senso di maggiore sazietà o il desiderio predominante e insoddisfatto di assaporare qualcosa che piace) e l’obiettivo iniziale scivola in una insidiosa procrastinazione: ci si mette a dieta domani!
Tale dinamica psicologica – procrastinare – è alla base del fallimento del tentativo di cambiare, fallimento che si porta dietro l’inevitabile carico di delusione, senso di colpa, impotenza (non ce la farò mai!) che determina il radicarsi di uno stato d’animo rinunciatario e che, per converso, incoraggia e rafforza comportamenti alimentari disfunzionali.
Per comprendere tali dinamiche occorre considerare che la scelta di un comportamento va contestualizzata rispetto alla storia personale del soggetto, alla sua prospettiva psicologica, alla fase della vita che sta attraversando.
Comportarsi in maniera incoerente con sé stessi proprio quando bisognerebbe essere più determinati implica uno svilimento del futuro (svalutazione iperbolica del futuro): si allontana l’obiettivo, ci si accontenta della gratificazione istantanea, seppur fugace e transitoria. I benefici differiti nel tempo non entrano nelle decisioni presenti. È quindi la spinta emozionale con il suo ridotto orizzonte temporale a prevalere sulla scelta razionale (6).
I processi consapevoli (per loro natura riflessivi), sono più graduali nel loro svolgimento; la mente tende, di fronte a determinati stimoli e a condotte consolidate, a comportarsi come ha imparato da tempo (schemi ricorrenti), come si è sempre comportata.
Con il senso del dopo, non riusciamo a trovare una spiegazione valida.
Infatti quando proviamo a dare un senso alle nostre azioni – perché ho giocato così tanto senza accorgermi di aver perso molti soldi? Perché ho gettato il mio stipendio nel gioco d’azzardo? Perché non ho saputo resistere alla tentazione di giocare di nuovo pur sapendo di avere poche possibilità di vincere? – facciamo riferimento a spiegazioni logiche, razionali, perché non abbiamo più accesso alla elaborazione sottosoglia – inconscia – operata dalla mente.
Le emozioni, in virtù del processo di adattamento evolutivo – per rispondere a situazioni di pericolo, necessità, autoconservazione, occorrono rapidità ed efficienza di azione – sono incalzanti, urgenti.
In un contesto che, al contrario, consente il profilarsi di un orizzonte temporale a lungo termine, le risposte comportamentali richiedono un buon controllo delle “emergenze emotive” in favore di risposte ponderate e ragionate funzionali al perseguimento del proprio benessere.
Nel corso dell’evoluzione, anche la natura delle emozioni si è modificata, è diventata più complessa per meglio rispondere alle mutate caratteristiche psicologiche e culturali dell’individuo; ad esempio, l’impulso emotivo primitivo ha dovuto necessariamente fare i conti con le opzioni di cibo divenute sempre più varie, moltiplicate a dismisura, creando così il concetto di gusto, inteso come piacere di assumere determinati cibi, e di disgusto verso altri.
Nel considerare la scala delle motivazioni di Maslow (Figura 1) ci si rende conto che quanto più è elevato il bisogno di sentirsi bene ed essere soddisfatti della propria vita, tanto più va a connotarsi il valore dell’esistenza umana (7).
Se il soddisfacimento e la gratificazione di bisogni più evoluti dell’uomo devono essere considerati una tendenza generale verso una sensazione di benessere, la mancata realizzazione di una strutturazione di personalità sana determina scelte contraddittorie, vuoto interiore, scarsa autonomia funzionale e incapacità di integrare funzionalmente le diverse dimensioni della mente.
Stati primitivi di pulsionalità sono stati osservati, ad esempio, nei campi di sterminio dove tutta la regolazione degli istinti diventa primitiva, un vero e proprio stato regressivo della persona in cui i livelli base della scala di Maslow sono disattesi (8).
In condizioni normali, la chiave di volta per il futuro è quella di aiutare la persona a meglio integrare le diverse e complesse funzioni della mente; una maggiore integrazione e sinergia tra la dimensione razionale (cogito ergo sum) e quella emotiva (emotio ergo sum) favoriranno il cambiamento del pattern comportamentale.

L’obesità è una malattia metabolica cronica multifattoriale (1-5) che rappresenta uno dei più grandi problemi di sanità pubblica ancora irrisolti.
Il numero dei casi di obesità è triplicato nell’arco degli ultimi 40 anni e l’Organizzazione Mondiale della Sanità ha stimato che, nel 2016, le persone affette da obesità fossero circa 650 milioni, pari al 13% della popolazione adulta mondiale (6). L’obesità interessa non solo gli adulti, ma anche i bambini e gli adolescenti (1).
In più occasioni, è stato utilizzato il termine “pandemia” per descrivere la diffusione di questa patologia che ha un impatto devastante sullo stato di salute delle persone e che viene inclusa tra le cause principali di disabilità e mortalità (7). Per molti anni non è stato adeguatamente comunicato né percepito il “peso” di questa malattia, ma recentemente è stato compiuto un notevole sforzo di informazione e sensibilizzazione che ha reso possibili importanti risultati tra i quali il riconoscimento dell’obesità come malattia cronica da parte della Camera dei Deputati del Parlamento Italiano nel 2019 (8).
La complessità di questa patologia è data, non solo dall’interazione di numerosi fattori biologici, genetici, psicologici, socio-economici e ambientali (1, 5, 9), ma anche dalla tendenza a recidivare, caratteristiche, queste, che ne rendono difficoltoso il trattamento e la gestione a lungo termine.
La terapia per l’obesità, così come indicato dalle linee guida nazionali e internazionali, prevede un approccio graduale che include (1, 5, 10):
•modifiche dello stile di vita (dieta e attività fisica);
• terapia farmacologica;
• terapia chirurgica.
La terapia farmacologica dell’obesità ha una storia lunga e l’approccio dei professionisti sanitari e delle persone affette da obesità è spesso permeato da scetticismo e sfiducia (11). Alcuni studi hanno evidenziato, infatti, come la terapia farmacologica sia una delle opzioni terapeutiche suggerite meno frequentemente dai professionisti sanitari per ottenere un decremento ponderale (11-13).
Dal 1997 al 2020 alcuni farmaci per l’obesità sono stati ritirati dal mercato a causa di effetti collaterali e problemi di sicurezza; tali episodi hanno probabilmente contribuito a ridurre la fiducia nei confronti di questo approccio terapeutico (11). Tuttavia, è importante sottolineare come le linee guida (1, 5, 10, 14) indichino la terapia farmacologica come una scelta terapeutica valida, sicura ed efficace in aggiunta alle modifiche dello stile di vita.
Attualmente, in Italia, i farmaci approvati per il trattamento dell’obesità sono (15-17):
•Liraglutide 3.0 mg;
•Naltrexone-bupropione;
•Orlistat.
Ill trattamento con i farmaci per l’obesità è indicato nei seguenti casi (1, 5, 11):
• adulti con indice di massa corporea ≥ 30 Kg/m2;
•adulti con indice di massa corporea ≥ 27 Kg/ m2 in presenza di almeno una complicanza correlata all’obesità (pre-diabete o diabete mellito di tipo 2, ipertensione arteriosa, dislipidemia o apnea ostruttiva nel sonno);
•adolescenti di età > 12 anni con obesità [diagnosticata secondo i criteri dell’International Obesity Task Force (18)].
L’Orlistat, farmaco a somministrazione orale, agisce a livello del tratto gastrointestinale attraverso l’inibizione selettiva della lipasi pancreatica, riducendo così l’assorbimento intestinale dei grassi ingeriti con l’alimentazione (19). Il Naltrexone-bupropione, farmaco a somministrazione orale, agisce, invece, a livello del sistema nervoso centrale e determina una riduzione dell’appetito esercitando un effetto sui recettori oppioidi e sul sistema di re-uptake della dopamina e della noradrenalina (20-23).
Tra i farmaci attualmente disponibili in Italia, Liraglutide presenta un interessante meccanismo d’azione, in quanto è un analogo del Glucagon Like Peptide-1 (GLP-1), un ormone prodotto a livello delle cellule intestinali in grado di regolare (16):
•il senso dell’appetito, agendo su strutture specifiche del sistema nervoso centrale;
•la motilità gastrointestinale;
•la secrezione insulinica in senso glucosio-dipendente (cioè proporzionata rispetto ai valori di glicemia).
Liraglutide si lega al recettore del GLP-1 e lo attiva. L’uso degli analoghi degli ormoni intestinali nel trattamento dell’obesità è apparso, negli anni, particolarmente interessante poiché ha permesso di ottenere decremento ponderale e di regolare i valori di glicemia. Oltre che per il trattamento dell’obesità, questo sistema è stato oggetto di estensivi studi finalizzati allo sviluppo di farmaci per il trattamento del diabete mellito di tipo 2, tra i quali gli analoghi del GLP-1 e gli inibitori della Dipeptidil-peptidasi (enzima che inattiva il GLP-1) (24, 25).
Le principali funzioni delle cellule intestinali sono la funzione di barriera di protezione tra l’ambiente interno e il contenuto del lume intestinale, e l’assorbimento dei nutrienti, ma è ormai chiaro come l’intestino svolga anche funzioni di organo endocrino “diffuso”. A livello intestinale, infatti, sono presenti numerose cellule endocrine (cellule entero-endocrine) in grado di secernere almeno 20 differenti ormoni coinvolti nella regolazione del metabolismo, nella modulazione dell’appetito, nella digestione, nell’assorbimento dei nutrienti, nella secrezione insulinica e nell’omeostasi energetica (24, 26).
Gli ormoni secreti dalle cellule intestinali sono definiti“enterormoni” ed esercitano (26, 27):
•effetti paracrini, cioè hanno effetto su cellule bersaglio situate in vicinanza delle cellule che li producono;
•effetti endocrini, cioè sono immessi in circolo e hanno effetti su cellule bersaglio localizzate anche in sedi molto distanti dalla sede di produzione;
•effetti nervosi.
Nella Tabella 1 sono indicati alcuni dei principali enterormoni e le loro principali funzioni biologiche
Inizialmente si pensava che ogni cellula entero-endocrina fosse in grado di secernere un solo tipo di enterormone. Attualmente questa visione è diventata oggetto di discussione, in quanto è stato osservato che le cellule L umane del colon siano, per esempio, in grado di secernere sia GLP-1 che il peptide YY (PYY). A complicare ulteriormente il quadro si aggiunge anche il riscontro di differenti combinazioni di produzione di enterormoni in base allo specifico tratto di intestino preso in considerazione e alle specifiche strutture intestinali (cripte e villi intestinali) (26, 29, 30). È, infatti, noto come le cellule secernenti il Gastric Inhibitory Peptide (GIP) siano maggiormente presenti nella porzione prossimale del digiuno, mentre le cellule secernenti GLP-1 siano più numerose nella parte distale del sistema gastrointestinale sia nell’uomo che in modelli animali. I due ormoni, GLP-1 e GIP, sono sintetizzati in forma di pro-ormone e vengono trasformati in ormoni attivi da enzimi chiamati pro-convertasi e, infine, inattivati da un enzima noto come Dipetidil-peptidasi-IV (DPP-IV).
La secrezione degli enterormoni è regolata dai macronutrienti (zuccheri, lipidi, proteine) ingeriti con l’alimentazione e da alcuni metaboliti prodotti dai batteri intestinali (acidi grassi a catena corta, acidi biliari secondari, lipopolisaccaridi) (24, 26). A loro volta, gli enterormoni esplicano le loro azioni biologiche attivando dei meccanismi di trasmissione del segnale che includono recettori accoppiati a proteine G, trasportatori di nutrienti e canali ionici (24, 29).
Tra tutti gli enterormoni prodotti, il GLP-1 e il GIP, definiti “ormoni incretinici”, sono stati oggetto di numerosi studi nell’ambito delle patologie metaboliche in quanto sono in grado di esercitare effetto anoressizzante (riduzione dell’appetito) e di stimolare la secrezione insulinica in risposta all’ingestione orale di glucosio (24, 26, 31). Questo effetto viene descritto in letteratura come “effetto incretinico”, ed è rappresentato da una risposta secretoria insulinica 2-3 volte superiore con un carico di glucosio somministrato per os (per bocca, cioè attraverso il canale alimentare), rispetto a quella ottenuta con la somministrazione intravenosa di glucosio (32). Il passaggio del glucosio attraverso il sistema gastrointestinale sembra, quindi, maggiormente efficace nello stimolare una risposta insulinica, rispetto alla sua immissione diretta a livello del circolo ematico. L’effetto incretinico appare essere il meccanismo più rilevante nel mantenimento di una normale tolleranza al glucosio.
Il GLP-1 e il GIP, inoltre, mostrano un effetto additivo nello stimolare la secrezione insulinica e un effetto differente sulla produzione di glucagone (il GLP-1 la riduce e il GIP la stimola, sempre in modo glucosio-dipendente) (28, 32).
L’insulina e il glucagone sono due ormoni prodotti dal pancreas, rispettivamente dalle cellule beta e dalle cellule alfa, che hanno un’azione chiave nella regolazione dei livelli ematici di glucosio (27). L’insulina è un ormone ad azione ipoglicemizzante, cioè abbassa i livelli di glicemia, ed esercita i suoi effetti a livello del muscolo, del fegato e del tessuto adiposo. Da una parte, favorisce l’utilizzo del glucosio in periferia (muscoli), e dall’altra ne stimola la “conservazione” sotto forma di glicogeno a livello epatico e di trigliceridi a livello del tessuto adiposo. L’insulina, oltre ad avere un effetto sul metabolismo del glucosio, esercita anche effetti sul metabolismo dei lipidi e delle proteine (27). Il glucagone, invece, è un ormone ad azione iperglicemizzante, cioè aumenta i livelli di glicemia, e agisce stimolando il rilascio di glucosio, accumulato sotto forma di glicogeno, da parte del fegato. La produzione di insulina e glucagone è, inoltre, regolata dagli stessi livelli in circolo di insulina e glucagone. L’insulina, infatti, inibisce la secrezione di glucagone e il glucagone, invece, stimola la secrezione di insulina.
La somatostatina, altro enterormone, ha la capacità di inibire sia la secrezione di insulina che di glucagone (27). Appare, quindi, chiaro come l’integrità funzionale del sistema “intestino-pancreas endocrino” (sistema entero-insulare) sia fondamentale per assicurare un normale equilibrio glicemico.
La scoperta dell’effetto incretinico ha incoraggiato interessanti ricerche che hanno consentito, negli anni, di identificare i diversi enterormoni, di scoprirne le diverse funzioni e di poterli utilizzare quali efficaci strategie terapeutiche per il diabete mellito di tipo 2 e per l’obesità. Un riscontro importante è stato, inoltre, osservare che l’effetto incretinico è ridotto o non più presente nelle persone con diabete mellito, ma l’effetto della stimolazione del recettore con l’enterormone consente ancora di osservare gli stessi effetti biologici (riduzione dell’appetito ed effetto sulla glicemia).
Questa scoperta ha permesso lo sviluppo di terapie farmacologiche per il diabete mellito di tipo 2 che utilizzano gli analoghi del GLP-1 e gli inibitori dell’enzima che degrada il GLP-1 per migliorare il controllo glicemico (25, 26, 32, 33). Il GIP e il GLP-1, inoltre, sembrano avere ulteriori effetti sulle cellule adipose, sull’osso e un interessante profilo di protezione cardiovascolare nelle persone con diabete mellito di tipo 2 (25, 3-36), che li rendono particolarmente interessanti come prospettive terapeuti-che. Inoltre, studi recenti hanno posto in evidenza, sia per il GLP-1 che per il GIP, effetti benefici, oltre che sulle complicanze cardiovascolari, anche nelle patologie degenerative del sistema nervoso centrale, aprendo delle ulteriori potenziali possibilità terapeutiche per le complicanze croniche del diabete mellito (32). Come già anticipato in precedenza, attualmente, in Italia, è disponibile Liraglutide 3.0 mg per il trattamento dell’obesità nell’adulto e negli adolescenti di età superiore ai 12 anni (16, 37). Liraglutide 3.0 mg è stato il primo agonista recettoriale del GLP-1 ad essere stato approvato per il trattamento dell’obesità a dosi quasi doppie rispetto a quelle utilizzate per il trattamento del diabete mellito di tipo 2 (38).
Liraglutide, che presenta una omologia del 97% rispetto al GLP-1 prodotto dall’organismo, viene somministrato per via iniettiva sottocutanea giornaliera. Dopo essere entrato in circolo, si lega a specifici recettori e li attiva, innescando un sistema di trasmissione del segnale a livello cellulare (16). Questa molecola è in grado di ridurre l’appetito e aumentare la sensazione di sazietà, favorendo così una minore ingestione di cibo. Non sembra, invece, in grado di aumentare la spesa energetica (16, 39-42). Molto interessante risulta, inoltre, la sua capacità di stimolare la secrezione dell’insulina a livello pancreatico, riducendo al contempo, la secrezione di glucagone, e contribuendo così al ripristino e al mantenimento di adeguati valori di glicemia a digiuno e post-prandiali.
L’efficacia e la sicurezza di Liraglutide è stata studiata in un ampio programma di trials clinici, gli studi SCALE (Satiety and Clinical Adiposity – Liraglutide Evidence in individuals with and without diabetes), a cui si rimanda per ulteriori approfondimenti (39, 40, 43, 44). In tali studi, sono state studiate diverse popolazioni di soggetti (persone con obesità e pre-diabete, persone con obesità e diabete mellito tipo 2, persone con obesità e apnee ostruttive del sonno, persone con obesità seguite per la valutazione del mantenimento del peso corporeo) e sono stati valutati i parametri antropometrici e cardio-metabolici.
In aggiunta alla dieta e all’attività fisica, Liraglutide 3.0 mg ha permesso di ottenere una riduzione del peso corporeo statisticamente significativa rispetto ai soggetti non trattati (gruppo placebo), e sono state osservate percentuali maggiori di pazienti che hanno raggiunto una perdita di peso ≥ 5% e >10% nel gruppo dei pazienti trattati rispetto a coloro che non avevano ricevuto il trattamento.
Nello studio che ha preso in esame le persone con obesità e pre-diabete (39), alla settimana 56, nel gruppo dei pazienti trattati con Liraglutide 3.0 mg, sono state osservate:
• significative variazioni medie di peso espresso in percentuale (8% contro 2.6% del gruppo placebo) e di peso espresso in Kg (8.4 Kg contro 2.8 Kg del gruppo placebo);
•• maggiore percentuale di pazienti con perdita di peso >5% (63.5% contro 26.6% del gruppo placebo);
• maggiore percentuale di pazienti con perdita di peso >10% (32.8% contro il 10.1% del gruppo placebo);
• maggiore riduzione dei valori di emoglobina glicata (-0.4 contro -0.1del gruppo placebo).
Liraglutide 3.0 mg, attualmente utilizzato in pratica clinica per il trattamento dell’obesità, è un farmaco efficace e sicuro, ma sono già state sviluppate, e sono già state approvate in altri paesi, nuove molecole che hanno reso possibile il raggiungimento di obiettivi di perdita di peso superiori al 10% con buoni profili di sicurezza e tollerabilità (45). Per quanto riguarda il profilo di sicurezza della molecola, le reazioni avverse segnalate con maggiore frequenza sono state la cefalea e le reazioni di tipo gastrointestinale (nausea, vomito, diarrea e stipsi), generalmente classificate come lievi o moderate e di tipo transitorio, soprattutto durante le prime settimane di trattamento. Sono stati segnalati, inoltre, casi di ipoglicemia (abbassamento dei livelli di glicemia non gravi), insonnia (nei primi 3 mesi di trattamento), patologie epatobiliari (calcolosi della colecisti), reazioni avverse nel sito di iniezione, alterazioni del gusto, capo-giri e aumento agli esami di laboratorio dei valori di lipasemia e amilasemia. L’utilizzo di Liraglutide 3.0 mg non è raccomandato in gravidanza e durante l’allattamento, nei pazienti affetti da insufficienza cardiaca congestizia di classe IV secondo la New York Heart Association, e nei pazienti affetti da insufficienza epatica e renale grave (11, 16).
Tra le nuove prospettive terapeutiche per il trattamento dell’obesità, ancora in attesa di essere approvate dall’Agenzia Italiana del Farmaco, vi sono (11, 45, 46):
•Semaglutide, agonista recettoriale del GLP-1 a somministrazione sottocutanea settimanale (47, 48);
•Tirzepatide, nuovo agonista recettoriale del GLP-1/GIP a somministrazione sottocutanea settimanale (49).
Semaglutide, agonista recettoriale del GLP-1, è considerato il più potente GLP-1 mimetico attualmente disponibile e presenta una omologia del 94% rispetto al GLP-1 prodotto dalle cellule intestinali. Si lega, in modo selettivo, al recettore per il GLP-1 attivandolo. I recettori del GLP-1 sono stati identificati a livello cerebrale, intestinale, pancreatico, cardiaco, vascolare, renale e nel sistema immunitario. Agisce a livello cerebrale, in specifiche aree deputate alla regolazione dell’appetito, a livello intestinale, ritardando lo svuotamento gastrico, e a livello pancreatico, stimolando la secrezione di insulina e riducendo la secrezione di glucagone in modo glucosio-dipendente (cioè in modo proporzionato rispetto ai valori di glicemia). Dal punto di vista clinico sono stati osservati:
• riduzione dell’introito calorico;
• riduzione della sensazione di fame e aumento della sazietà;
• sensazione di pienezza;
•controllo nell’assunzione di cibo;
•riduzione della frequenza e dell’intensità dell’appetito;
•minore preferenza per alimenti ad alto contenuto di grassi.
Altro dato molto interessante è la sua capacità di attenuare lo sviluppo di placche aterosclerotiche e di esplicare un’azione antinfiammatoria a livello del sistema cardiovascolare in modelli animali (45, 48, 50). Semaglutide è una terapia attualmente impiegata per il trattamento dei pazienti con diabete mellito di tipo 2 (51) ed è stata ampiamente studiata nel programma di trials clinici SUSTAIN (Semaglutide Unabated Sustainability in Treatment of Type 2 Diabetes) (52, 53). Semaglutide è stata studiata, inoltre, nelle persone con obesità, in un articolato programma di trials clinici randomizzati (47, 54-59), gli studi STEP (Semaglutide Treatment Effect in People with Obesity), che hanno messo in evidenza come Semaglutide 2.4 mg abbia avuto un effetto di superiorità – rispetto al placebo, a Liraglutide 3,0 mg e a Semaglutide 1.7 e 1.0 mg – nell’ottenere una maggiore proporzione di soggetti con maggiore decremento ponderale ed effetto prolungato fino a 2 anni (57).
Il decremento ponderale ottenuto con Semaglutide 2.4 mg ha sempre superato il 10% e, nello specifico, ha permesso di ottenere una riduzione del peso % rispetto al basale a 68 settimane del (45):
• 14.9% e 16% rispetto al placebo (2.4% e 5.7%) negli studi STEP 1 (47) e STEP 3 (55);
•15.8% rispetto a Liraglutide 3.0 mg (6.4%) nello studio STEP 8 (59).
Nei trials clinici, inoltre, la percentuale di soggetti in grado di ottenere un decremento ponderale ≥5% si è attestata tra un minimo del 68.8% e un massimo dell’88.7% mentre la percentuale di soggetti in grado di ottenere un decremento ponderale ≥15% si è collocata in un range compreso tra il 25.8% e il 63.7% (45). Tali dati ci indicano come con questa nuova terapia sia possibile ottenere obiettivi di decremento ponderale significativi, con conseguente beneficio sullo stato di salute, in significative proporzioni di pazienti trattati. Il profilo di sicurezza di Semaglutide è apparso sovrapponibile a quello di Liraglutide 3.0 mg (48)
Tirzepatide (28, 31, 45, 46, 49) è una molecola innovativa in grado di interagire con il recettore per il GLP-1 e con il recettore per il GIP. Tale molecola è stata definita “twincretin” in quanto è in grado di modulare sia il sistema del GLP-1 che quello del GIP e appare essere la prima molecola disponibile dotata di azione di doppio agonista recettoriale. Tirzepatide agisce riducendo l’assunzione di cibo, riducendo l’appetito, stimolando la secrezione di insulina, e ha un’azione anche sulla lipolisi e sulla lipogenesi (rispettivamente degrado e sintesi dei lipidi).
Dal punto di vista clinico Tirzepatide è apparsa in grado di (28, 31, 45):
• ridurre significativamente i valori di glicemia;
•migliorare l’insulino-sensibilità;
• ridurre il peso corporeo di più del 20%;
• migliorare la pressione arteriosa;
• migliorare il profilo lipidico (riduzione di Low Density Lipoprotein, cole-sterolo totale e trigliceridi).
È un peptide sintetico lineare di 39 aminoacidi, analogo del GIP umano, con una catena di acido grasso che ne permette il legame con l’albumina (28, 31, 45). Tirzepatide ha una affinità per il recettore del GIP uguale a quella del GIP nativo e una affinità per il GLP-1 circa 5 volte inferiore rispetto al GLP-1 nativo (28, 60, 61). La somministrazione è di tipo sottocutaneo settimanale, grazie alla sua emivita di cinque giorni. È stata approvata dalla Food and Drug Administration nel 2022 come terapia (monoterapia o in combinazione) per il diabete mellito di tipo 2 in aggiunta alla dieta e all’esercizio fisico (31).
Questa molecola si presenta come una interessante opzione terapeutica per il trattamento del diabete mellito 2 e dell’obesità (62), e alla fine del 2022 ha ricevuto anche l’approvazione come farmaco per il trattamento dell’obesità da parte della Food and Drug Administration negli Stati Uniti.
L’efficacia clinica e il profilo di sicurezza di Tirzepatide, nelle persone con diabete mellito di tipo 2, sono stati valutati nel programma di trials clinici SURPASS (Study of Tirzepatide in Participants with T2DM Not Controlled with Diet and Exercise Alone) 1-5 (63–67). Negli studi SURPASS 1-5 Tirzepatide è apparsa superiore al placebo, a Semaglutide, all’insulina degludec e all’insulina glargine in termini di raggiungimento di un migliore compenso glicemico, e ha permesso di ottenere una significativa riduzione del peso corporeo, dell’indice di massa corporea e della circonferenza vita (28). Nonostante Tirzepatide abbia posto in evidenza una serie di effetti benefici sui fattori di rischio cardiovascolare, una meta-analisi ha puntualizzato come solo nello studio SURPASS-4 siano stati riportati dati sulla sicurezza cardiovascolare di tale molecola (28, 68) ed è inoltre emerso che non sembra in grado di aumentare il rischio di eventi cardiovascolari maggiori. Un’altra meta-analisi che ha compreso 8 trials clinici (69), al contrario, ha concluso che nel gruppo delle persone trattate con Tirzepatide è stata osservata una riduzione del rischio di eventi maggiori cardiovascolari del 48% rispetto al gruppo di controllo, e una riduzione del rischio di morte cardiovascolare. Lo studio clinico di fase 3 SURPASS-CVOT, studio sugli outcome cardiovascolari, una volta terminato, potrà fornire maggiori informazioni riguardo all’effetto di Tirzepatide sugli eventi cardiovascolari maggiori (28).
Questi studi sono stati estremamente incoraggianti nell’impiego di Tirzepatide per il trattamento dell’obesità. Lo studio clinico di fase 3 SURMOUNT-1 (Study of Tirzepatide in Participants with Obesity and Overwei-ght), effettuato in pazienti con obesità o sovrappeso, ha infatti evidenziato riduzione del peso corporeo del 15.0% alla dose di 5 mg, di -19.5 % alla dose di 10 mg e di -20.9% alla dose di 15 mg per 72 settimane, rispetto al 3.1% del placebo (28, 49).
La percentuale di soggetti in grado di ottenere un decremento ponderale ≥5% si è attestata tra un minimo dell’85% ed un massimo del 91%, il 50% delle persone trattate con la dose da 10 mg e il 57% delle persone trattate con la dose da 15 mg hanno ottenuto una perdita di peso uguale o superiore al 20%. Sono, inoltre, state osservate significative riduzioni della circonferenza vita, della pressione arteriosa sistolica e dei trigliceridi. Questi incoraggianti dati di efficacia clinica si accompagnano ad un buon profilo di sicurezza. Sia nel programma di studi SURPASS che nello studio SURMOUNT-1 gli eventi avversi osservati con maggiore frequenza sono stati di tipo gastrointestinale, principalmente nausea, diarrea e vomito di tipo lieve-moderato, durante le fasi iniziali di progressivo incremento della dose. L’incidenza di ipoglicemie è risultata bassa (28, 31). Il profilo di sicurezza di Tirzepatide è apparso in linea con quello degli altri analoghi del GLP-1.
Il programma di studi clinici della molecola è ancora in corso attraverso studi che ne vedono l’impiego in pazienti con steato-epatite non alcolica, con eventi cardiovascolari, nella popolazione pediatrica, con obesità e complicanze, e nella popolazione asiatica (28, 31). Tali studi potrebbero ulteriormente ampliarne le indicazioni per il trattamento della steato-epatite non alcolica e dello scompenso cardiaco. Questi dati incoraggianti, negli ultimi anni, hanno dato vita a importanti programmi di sviluppo pre-clinico e clinico.
Considerato il successo ottenuto con le molecole aventi funzione di doppio agonista recettoriale del GLP-1 e del GIP, sono in corso ulteriori trials clinici per lo studio di (45):
• co-agonista GLP-1/glucagone a somministrazione settimanale (studi di Fase 1);
• tri-agonisti GLP-1/GIP/glucagone (studi di Fase 1).
La linea di ricerca farmacologica nell’ambito dell’obesità, inoltre, sta esplorando numerose opzioni terapeutiche e tra esse si segnalano (45, 70-83):
• amilina, ormone pancreatico secreto insieme all’insulina che sembra essere in grado di ridurre l’appetito, modulare l’intake energetico e ridurre il peso corporeo;
• pramlintide e cagrilintide, analoghi dell’amilina, a breve e prolungata durata d’azione;
• combinazione Cagrilintide/Semaglutide, con effetto sinergistico sul peso corporeo;
• setmelanotide, agonista recettoriale del recettore per la melanocortina4 nel sistema di segnale leptin/melanocortina;
• fibroblast Growth Factor 21 (FGF21), ormone secreto durante il digiuno;
• pegbelfermin, analogo a prolungata durata d’azione dell’FGF21;
• co-agonista GLP-1/FGF21 a prolungata durata d’azione;
• antagonismo della ghrelina, ormone con effetto di aumento dell’appetito;
• Growth Differentiation Factor 15, fattore con potenziale effetto di riduzione dell’appetito;
• ormone melatonina-concentrating, peptide coinvolto nel controllo dell’appetito e dell’omeostasi energetica.
Le prospettive per il trattamento farmacologico dell’obesità si stanno progressivamente arricchendo di nuovi target e di nuove molecole in grado di modulare in maniera complessa i sistemi che regolano l’appetito e l’omeostasi energetica. Si va prefigurando, nel futuro prossimo, un interessante e promettente scenario terapeutico potenzialmente in grado di adattarsi sempre di più alle specifiche caratteristiche delle persone affette da obesità, coniugando efficacia e sicurezza.